In Universal Soldier: Regeneration il comandante Topov, leader di un gruppo di terroristi, rapisce i due figli adolescenti del primo ministro ucraino: in cambio della loro salvezza, richiede la liberazione di oltre 200 prigionieri politici. Se le condizioni non verranno rispettate, Topov è pronto a scatenare una minaccia nucleare sul mondo intero; lui e i suoi uomini hanno infatti preso il controllo della disabitata Centrale di Chernobyl. Tra le fila dei soldati a sua disposizione, il terrorista può contare anche su una versione sperimentale di Universal Soldier, praticamente invincibile e in grado di sconfiggere decine di soldati nemici in pochi secondi. Gli Stati Uniti decidono di intervenire ma, saggiata a caro prezzo la potenza del nuovo modello, comprendono come l'unico modo di sconfiggere la minaccia sia quello di ricorrere al primo Universal Soldier, Luc Deveraux, che si trova alle prese con un periodo di riabilitazione in Svizzera dopo i fatti del primo film.
Il figlio d'arte John Hyams dirige la coppia di action star Jean-Claude Van Damme e Dolph Lundgren, nuovamente nei panni degli UniSol comparsi per la prima volta nel film di Roland Emmerich.