Perdita Durango è una donna solitaria e senza mezzi termini che sta cercando un passaggio per il Messico. Proprio nella zona di confine incontra Romeo Dolorosa, un rapinatore di banche che organizza falsi eventi di stregoneria nera per meri scopi lucrativi. Tra i due è subito passione e il loro nuovo sodalizio li porta ad architettare nuovi piani criminosi: su raccomandazione del cugino Reggie, da poco entrato nel losco giro d'affari del potente boss Santos, Romeo è incaricato di portare un camion carico di embrioni umani in quel di Las Vegas senza farsi scoprire. Ma le cose si complicano quando Perdita e Romeo decidono di sequestrare, per intenti sacrificali, una giovane coppia di timidi fidanzatini, mentre sulle loro tracce vi è il tenace (e sfortunato) agente della DEA Willie Dumas.
Rosie Perez e Javier Bardem sono due amanti - criminali in viaggio sul confine tra Messico e Stati Uniti in Perdita Durango, folle e violento mix di generi diretto da Álex de la Iglesia.