In Southbound la vicenda inizia con la fuga di Mitch e Jack, due amici di vecchia data, che si ritrovano sporchi di sangue in fuga su un furgoncino; non ci è dato sapere la natura del loro presumibile atto criminale, ma scopriamo che la coppia ha qualcosa da espiare quando viene seguita a distanza da delle inquietanti presenze, sorta di neri angeli vendicatori pronti a far pagare loro una qualche colpa. Quando poi i nostri si trovano bloccati in una piccola stazione nel deserto, con la strada che continua a riportarli in quel luogo qualsiasi direzioni questi percorrano, comprendiamo come poteri al di sopra di ogni logica spiegazione siano scesi in campo.
In una zona desertica si intrecciano i destini dei diversi personaggi protagonisti di Southbound, horror antologico on the road giocato sui loop temporali.